Was mRNA-Medikamente heute können und was die Zukunft bringt (2023)

Fangen wir von vorne an. Dabei handelt es sich um DNA, unsere genetische Information, die in Chromosomen eingebettet und in einem geschützten Zellkern gespeichert ist. Es darf nicht zurückgelassen werden, da es chemisch sehr instabil und für den Körper sehr wertvoll ist. Sie würden nicht Ihren Originalpass, sondern eine Kopie senden.

Bis zu einem gewissen Grad macht unsere Zelle dasselbe: Bestimmte DNA-Stücke werden durch das Enzym RNA-Polymerase in RNA umgeschrieben. Dieser Vorgang wird Transkription genannt. Die Kopie kann dann den Zellkern verlassen und im Zytosol, dem flüssigen Inhalt der Zelle, an den Ribosomen in eine Kette von Aminosäuren umgewandelt werden – man spricht hier von Translation.

Wie sich DNA und RNA unterscheiden: unterschiedliche Zucker und unterschiedliche Basen

DNA (Desoxyribonukleinsäure) und RNA (Ribonukleinsäure) bestehen aus sogenannten Nukleotidketten. Sie bestehen aus einem Phosphatrest, einem Zuckermolekül und einer organischen Base. Während DNA aus den Basen Cytosin, Thymin, Adenin und Guanin besteht, enthält RNA anstelle von Thymin den Grundstoff Uracil. Darüber hinaus ist der Nukleotidzucker in der DNA Desoxyribose in der RNA-Ribose.

Die durch diese Transkription entstehende Prä-RNA muss noch verarbeitet werden, bevor sie den Zellkern verlässt: Das ist alles.RNA-Verarbeitung. Erst dann kann die reife RNA ihre Aufgaben übernehmen. Dies geschieht auf verschiedene Weise, unter anderem durch die Produktion verschiedener Arten von RNA.

Während der Verarbeitung wird RNA durch mehrere Reaktionen verändert:

• VonSchließen(Anfügung eines methylierten Guaninnukleotids an das 5'-Ende der RNA – das ist das vordere Ende),
• von der SeiteEs verursacht Poly A(besteht aus etwa 200 Adeninnukleotiden am 3'-Ende – das ist das hintere Ende)
• genau soBesessenbei dem RNA-Stücke zerschnitten und wieder zusammengesetzt werden.

Die Poly-A-Kappe und der Poly-A-Schwanz stabilisieren die Matrizen-RNA und schützen sie so für einen bestimmten Zeitraum vor enzymatischem Abbau. Beim Spleißen werden Prä-RNA-Fragmente entfernt. Ein Gen besteht aus kodierenden Teilen, Exons und nicht kodierenden Teilen, die nicht gelesen werden, um ein bestimmtes Protein, ein sogenanntes Intron, zu produzieren. Allerdings werden beide transkribiert und daher müssen beim Spleißen Introns entfernt und die verbleibenden Exons gespleißt werden.

Die snRNA bestimmt die Schnittstelle. Das Spleißen ist notwendig, da jedes unserer Gene Informationen für verschiedene Proteine ​​enthält. Je nachdem, welches Produkt, also welches Protein tatsächlich benötigt wird, können aus demselben Teil durch unterschiedliches Spleißen (alternatives Spleißen) unterschiedliche Proteine ​​hergestellt werden.

Porada-RNA

+tRNA:Transport-RNA; transportiert Aminosäuren in der erforderlichen Reihenfolge zu den Ribosomen
+mRNA:Messenger-RNA; wird in eine Kette von Aminosäuren übersetzt
+rRNA:ribosomale RNA; Die Moleküle bilden zusammen das reaktive Zentrum des Ribosoms
+siRNA:kleine störende RNA; Fragmente, die zur Regulierung von Genen verwendet werden
+miRNA:microRNAs; Es wird auch zur Regulierung von Genen verwendet
+snRNA:kleine nukleare RNA; kleine RNA-Kernmoleküle, die Spleißstellen erkennen und die Reaktion katalysieren

Nicht alle unsere Gene werden mit der gleichen Geschwindigkeit transkribiert. Die Zelle produziert nach Bedarf Genprodukte (RNA oder Proteine). Unsere Zellen verfügen über verschiedene Mechanismen zur Regulierung dieses Gens. Im Allgemeinen kann die Transkription erst beginnen, wenn andere Transkriptionsfaktoren an den entsprechenden Genpromotor binden. Es handelt sich um unterschiedliche Proteine.

Zusätzlich zu den allgemein notwendigen Faktoren gibt esAktivatoren (Enhancer) und Inhibitoren (Attenuatoren). Sie ermöglichen eine praktisch kontinuierliche Regulierung der Aktivität des betreffenden Gens, von der höchstmöglichen Transkriptionsrate bis zur vollständigen Inaktivierung.

Ein weiterer Genregulationsmechanismus ist als RNA-Interferenz bekannt. Es bezieht sich auf die Methode, mit der unser Körper bestimmte Gene ausschaltet. Davon profitieren beispielsweise einige mit Viren infizierte Pflanzen. Die doppelsträngige virale RNA wird durch ein spezielles Enzym in kleine Fragmente (siRNA) zerlegt. Die Pflanzenzelle erkennt und trennt diese Stränge und bildet dann den Gegenstrang zur viralen RNA.

Diese Reaktion ist der Beginn des Abbaus der viralen RNA durch die Pflanzenzelle. Die Infektion stoppt. In infizierten Zellen produzierte Si-RNA kann nun auch andere gesunde Pflanzenzellen angreifen und sie vor dem Virus schützen. Die von der Pflanze erzeugte siRNA ist nämlich das Gegenteil. Komplementär zum viralen Gen nennt man diese TechnologieAntismisao. Sie hat lange gesuchtVerwendung in Arzneimitteln.

Der dritte Mechanismus der Genregulation istposttranskriptionelle Regulation. Tritt nach der Transkription auf. Das menschliche Genom enthält Informationen über etwa 1.000 verschiedene microRNAs (miRNAs). Sie regulieren etwa 30 Prozent unserer Gene. Diese doppelsträngige RNA bindet an die reife mRNA und baut diese ab, ähnlich wie siRNA. Auf diese Weise lässt sich auch die Art und Menge der produzierten Proteine ​​regulieren.

Dank der Corona- und Moderna-Impfstoffe von BioNTech wird nun erstmals ein fremdes mRNA-Molekül in den Körper injiziert. Mit diesem mRNA-Molekül produzieren menschliche Ribosome virale Proteine, die als Antigen dienen. In diesem Fall handelt es sich um das Spike-Protein, mit dem SARS-CoV-2 in menschliche Zellen eindringt.

Es klingt einfach, ist aber tatsächlich sehr kompliziert. Unsere Zellen verfügen nicht ohne Grund über Abwehrmechanismen gegen fremde RNA. Es war ein langer und beschwerlicher Weg herauszufinden, wie ein empfindliches RNA-Molekül nicht nur ohne Abbau in eine menschliche Zelle gelangen kann, sondern auch keine Immunreaktion auslöst. Tausende Menschen erforschen seit Jahrzehnten scheinbar triviale Dinge. Jedes dieser kleinen Dinge ist Teil des Puzzles, das zusammen diesen großen Erfolg möglich gemacht hat.

Die Erforschung von RNA, ihren Eigenschaften und ihrer therapeutischen Verwendung ist sehr kompliziert. Oft wird Zeit und Geld in vielversprechende Substanzen investiert und klinische Studien scheitern an unüberwindbaren Problemen oder Unwirksamkeit. Doch was macht es so schwierig, ein Medikament aus RNA zu entwickeln?

Erstens das Stabilitätsproblem: RNA ist von Natur aus als minderwertige, kurzlebige Kopie der DNA konzipiert. Um Energie zu sparen, besteht es aus der instabileren Ribose und dem chemisch weniger komplexen Uracil (anstelle von Thymin). Nach getaner Arbeit wird das Molekül durch Enzyme abgebaut. Eine zu hohe Stabilität und damit eine zu lange Haltbarkeit würde dazu führen, dass die Proteinsynthese nicht an die Bedürfnisse der Zelle angepasst werden könnte. Wenn Sie RNA jedoch therapeutisch nutzen möchten, müssen Sie sie hinsichtlich der Wirkdauer stabiler und vorhersehbarer machen.

Dieses Problem wurde weltweit durch zahlreiche Modifikationen gelöst. Eine davon war der Einbau eines Schwefelatoms in das Phosphatrückgrat des Oligonukleotids. Trotz der teilweise hohen Toxizität der hergestellten Substanzen wurde 1999 das erste auf dieser Technologie basierende Medikament auch in Europa zugelassen.

Bei der chemischen Modifikation besteht ein Gleichgewicht: Wenn die Modifikation chemisch vorteilhaft ist, kann sie die toxischen Wirkungen verstärken oder die Fähigkeit zur Bindung an Ribosomen beeinträchtigen. Allerdings ist unser Körper viel komplexer als jeder Versuchsaufbau. Daher fehlt es den Wissenschaftlern auch an der Unterstützung von Computermodellen, die molekulare Strukturen auch in drei Dimensionen berechnen können – was heute in der Medikamentenentwicklung unerlässlich ist.

Prozesse in Zellen sind jedoch möglicherweise in Modellen unterrepräsentiert und es ist wenig darüber bekannt. Das macht die Forschung zu diesen Medikamenten so zeitaufwändig, fragmentiert und teuer. Pannen und Sackgassen sind an der Tagesordnung.

Das dritte Hindernis ist die Ladung der RNA-Moleküle. Dabei handelt es sich um sehr große Teilchen, oft negativ geladen. Die Größe und vor allem die Ladung verhindern ein Eindringen in die Zelle, da das Zytosol immer leicht negativ geladen ist. Auf diese Weise würde freie RNA verworfen.

Auch diese Barriere kann umgangen werden: RNA wird in Lipide verpacktNanopartikel. Dadurch bilden sich stabile, ungeladene Komplexe, die ungiftig sind und durch den Blutkreislauf wandern können. Sie tragen RNA in ihrem hydrophilen Kern. Die Lipidhülle wird durch Endozytose in die Zelle aufgenommen und gibt ihre Ladung an das Zytosol ab.

Der Vorteil von Nanopartikeln besteht darin, dass sie durch die Auswahl von Lipiden oder deren Beschichtung mit Antikörpern oder Zuckerstrukturen in bestimmte Zelltypen eingebracht werden können. Dadurch sind sie vielseitig einsetzbar. Darüber hinaus schützt die Lipidhülle vor dem Abbau durch RNA-abbauende Enzyme, die frei im Blut vorhanden sind.

Auch Forscher arbeiten daran Nanoträger. Dabei handelt es sich um stark positiv geladene Proteine, die zusammen mit der RNA Membranen durchdringen und so in das Zytosol einschleusen können. Allerdings sind häufig toxische Nebenwirkungen ein Problem.

Die Gruppe der therapeutischen Nukleinsäuren ist sehr heterogen, ebenso wie ihre therapeutische Verwendung. Die am längsten genutzte Technologie auf dem MarktAntisense-Oligonukleotid. Dabei handelt es sich um kurze einzelsträngige RNA-Moleküle, deren Basensequenz entgegengesetzt zur Ziel-RNA ausgerichtet ist.

Dadurch binden sie genau an die gewünschte Sequenz in der Zelle und blockieren die Übersetzung in das entsprechende Protein. So kann beispielsweise die Bildung fehlerhafter und potenziell schädlicher Proteine ​​im Körper verhindert werden, wie sie beispielsweise bei Stoffwechselerkrankungen genetischen Ursprungs auftreten. Darüber hinaus können Antisense-Moleküle gegen virales Material gerichtet werden und so Infektionen bekämpfen.

Das erste Medikament dieser Art, das 1999 zugelassen wurde, war Formivirsen (Vitravene).^®), Antisense-Protiv-NukleotidCytomegaloviruswas bei HIV-Patienten zur Erblindung führen kann. Es wurde in den Augapfel injiziert, aber aufgrund mangelnder Nachfrage inzwischen vom Markt genommen.

2017 ist gewordenNusinersen (Spinraza®)Zugelassen für spinale Muskelatrophie. Diese tödliche Erbkrankheit betrifft in Deutschland etwa 80 Kinder und ist damit relativ selten. Bei Patienten ist das Gen so mutiert, dass die resultierende mRNA falsch gespleißt wird. Dadurch wird es unbrauchbar und das wichtige Protein kann nicht in ausreichender Menge produziert werden.

Dadurch sterben wichtige motorische Nervenzellen ab, es kommt zu einem Muskelschwund mit Atemlähmung. Spinraz^®Es wird regelmäßig in das Rückenmark injiziert und sorgt dafür, dass der Spleißfehler zumindest teilweise korrigiert werden kann und so mehr funktionelles Protein entsteht. Kinder haben dann eine deutlich bessere Prognose und eine längere Lebenserwartung.

Für das Onasemnogen Abeparvovec (Zolgensma^®) Im Jahr 2020 war Spinraza® mit Kosten von rund 300.000 Euro pro Jahr die teuerste Therapie der Welt. Bei Zolgensma® ist nur eine Injektion erforderlich – Preis: 2,26 Millionen Euro. Dabei handelt es sich um eine „echte“ Gentherapie, bei der die DNA des betreffenden Gens über einen viralen Vektor in die Zelle eingeschleust wird.

Ein weiterer Wirkstoff ist die RNA-Interferenz oder RNA-i-Therapie. Dabei handelt es sich um kurze doppelsträngige RNA-Sequenzen, die Gene gezielt mit bestimmten Enzymen blockieren können. Das Prinzip wurde in den 1980er Jahren entdeckt und 2006 mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet. Es gibt mehrere zugelassene Medikamente, beispielsweise gegen angeborene Stoffwechselstörungen.

Inclisiran (Leqvio^®) ist hier als besonderer Vertreter dieser Wirkstoffklasse zu nennen, da es zur Behandlung einer recht weit verbreiteten Krankheit eingesetzt wird,Familiäre Hypercholesterinämie (FH). Sie gehört zu den häufigsten genetischen Erkrankungen und betrifft etwa jeden 500. Deutschen. Unabhängig von der Ernährung kommt es bei Betroffenen zu erhöhten Cholesterinwerten und damit verbundenen Folgeschäden.

Sie wird durch Mutationen im Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Rezeptor-Gen verursacht. Dieser Rezeptordefekt verhindert den Abbau des „schlechten Cholesterins“ LDL und führt zu krankhaft hohen LDL-Werten im Blut. lequio^®greift in einen komplexen Regelkreis ein, indem es die Bildung eines bestimmten Proteins im Cholesterinstoffwechsel reduziert und dadurch indirekt den Abbau von LDL beschleunigt. Eine Kombination mit Statinen ist möglich.

Der mRNA selbst kommt in der Nukleinsäuretherapie eine besondere Bedeutung zu. Im Fall des SARS-CoV-2-Impfstoffs von BioNTech und Moderna wird dieser in Lipid-Nanopartikel verpackt und direkt injiziert, was dafür sorgt, dass der Körper das Antigen, in diesem Fall das Virus-Peak-Protein, produziert. Der bahnbrechende Erfolg des RNA-Impfstoffs sollte den Weg für viele weitere Impfstoffe ebnen, die auf dem gleichen Prinzip basieren. Der Masseneinsatz dieser Technologie hat gezeigt, dass sie sicher und wirksam ist. mRNA kann sehr flexibel therapeutisch eingesetzt werden.

Therapeuten könnten

• fehlende oder falsch gebildete Proteine ​​ersetzen,
• Antikörper bereitstellen
• oder die Produktion defekter Proteine ​​verlangsamen.
• Impfungen gegen alle Infektionskrankheiten sind möglich.
• Weltweit wird an Behandlungsmöglichkeiten für Krebs, Herzinfarkt, Parkinson und verschiedene Erbkrankheiten geforscht.

Die Zahl der Forschungsprojekte ist riesig. Die Entwicklung von Impfstoffen gegen eine Vielzahl von Krankheiten ist von großer Bedeutung. Moderna will im ersten Halbjahr 2023 einen Impfstoff dagegen zulassenHumanes Respiratorisches Synzytial-Virus (RSV)gilt für ältere Menschen. Der Impfstoff für Kinder wird noch getestet. Es kann Kinderkrankenhäuser überlastenschwere Schlaganfälle, insbesondere bei kleinen Kindernvermeiden.

gegenMalaria, Ebola, Zika, Tollwut, Epstein-Barr-Virus, Gelbfieber, Influenza und ZytomegalievirusImpfstoffe sind auch in verschiedenen Stadien klinischer Studien vertreten. Die Suche nach einem HIV-Impfstoff ist aufgrund der hohen Mutationsrate und der daraus resultierenden hohen Variabilität des Virusgenoms eine besondere Herausforderung. Bisher wurden keine Fortschritte erzielt.

Auch mehrere Unternehmen ermittelnKrebsimpfung. Als Angriffspunkt könnten dabei bestimmte Wachstumsfaktoren dienen, die Krebszellen in erhöhter Menge absondern. Die T-Zellen des Körpers zielen dann auf die Bereiche ab, in denen sich die Krebszellen befinden, und verhindern so möglicherweise die Metastasierung. Krebs wird durch Mutationen verursacht und jeder Patient zeigt seine eigenen einzigartigen Muster. BioNTech und Moderna forschen an Krebsimpfstoffen für einzelne Patienten. Dies sollte das spezifische Design von Antigenen ermöglichen, die für den individuellen Tumor eines Patienten geeignet sind und dann für die Immunisierung mithilfe der mRNA-Plattform verwendet werden sollen.

In Moderna wird eine neue Therapie getestetHerzstillstandsollte ... behandelt werden. AZD8601 ist mRNA für den Vascular Centothelial Growth Factor A (VEGF-A). Ziel ist es, Patienten nach einer Bypass-Operation bei der Regeneration des Herzmuskelgewebes zu unterstützen, indem die Bildung neuer Blutgefäße angeregt wird.

Das Antisense-Molekül wird derzeit in Tübingen getestetKorea HuntingtonForschung, eine Erbkrankheit, die durch die Ablagerung von fehlgefaltetem Protein aufgrund einer Mutation verursacht wird und zu Nervenschäden und zum Tod führt. Hier stehen Sie noch am Anfang.

Abschließend sei noch erwähnt, dass derzeit mehrere Studien zur Inhalationstherapie dagegen sprechenMukoviszidoseverloren sein. Mukoviszidose wird durch eine Mutation im Chloridionenkanal-Gen verursacht. Dies führt zu verschiedenen Problemen wie z. B. klebrigem Schleim in der Lunge mit daraus resultierender Funktionseinschränkung und chronischem Durchfall.

Geeignete Arzneimittelkandidaten enthalten mRNA für den richtigen Chloridionenkanal. Das Spektrum möglicher Anwendungen RNA-basierter Wirkstoffe scheint endlos zu sein. Viele Therapien werden bereits getestet oder sogar zugelassen. Jeden Tag Fortschritte in der Forschung – wir können mit Begeisterung in die Zukunft blicken.